Proses daur ulang protein yang terganggu dapat membahayakan kesehatan jantung

Enzim yang disebut peptidase spesifik ubiquitin 5 adalah faktor kunci dalam kualitas protein dalam sel otot jantung
Proses degradasi protein yang terganggu dalam sel otot jantung dapat menyebabkan berbagai penyakit jantung yang parah. Dalam kasus kardiomiopati yang melebar, pembesaran patologis ruang jantung, para peneliti di Max Planck Institute for Heart and Lung Research di Bad Nauheim kini telah mengidentifikasi penyebabnya: tingkat rendah dari peptidase spesifik enzim ubiquitin peptidase 5 (USP5) enzim ubiquitin ubiquitin (USP5) enzim ubiquitin ubiquitin ubiquitin ubiquitin (USP5) untuk akumulasi ubiquitin dalam sel otot jantung dan pembentukan agregat protein, yang memicu penyakit jantung. Meningkatkan kadar USP5 dalam sel otot jantung melindungi jantung dari proses degradasi yang berbahaya, menawarkan perspektif untuk terapi baru.
Kardiomiopati yang melebar adalah pembesaran patologis dari satu atau kedua ruang jantung, termasuk atrium. Pembatasan fungsi jantung yang dihasilkan disebabkan oleh kerusakan struktural pada sel otot jantung. Konsekuensinya adalah gagal jantung, yang dapat menyebabkan kematian tanpa transplantasi jantung. Pilihan terapi yang ada biasanya tidak dapat menghentikan atau membalikkan perkembangan penyakit.
Dalam mencari pendekatan terapeutik baru, para peneliti dari Departemen Thomas Braun di Max Planck Institute for Heart and Lung Research telah menyelidiki proses molekuler degradasi protein dalam sel otot jantung. Yvonne Eibach dan Silke Kreher, keduanya penulis pertama penelitian, bersama dengan mitra penelitian mereka, menemukan gangguan dalam proses yang melayani pembuangan protein yang rusak atau tidak lagi membutuhkan.
Protein yang rusak atau tidak lagi dibutuhkan dihubungkan dengan rantai molekul yang disebut ubiquitin dan dengan demikian ditandai untuk dibuang. Pembuangan berlangsung dalam apa yang disebut proteasom, yang merupakan pabrik pembuangan limbah seluler. Sebelum protein dimasukkan ke pabrik ini, rantai ubiquitin terbagi dan rantai harus dibagi menjadi bagian -bagiannya masing -masing. Jika ini tidak terjadi, seluruh proses pembuangan limbah runtuh. Bertanggung jawab atas pemisahan rantai ubiquitin adalah enzim peptidase spesifik ubiquitin 5 (USP5), yang terjadi dalam bentuk spesifik dalam sel otot jantung. Enzim sangat penting untuk daur ulang ubiquitin dan dengan demikian memastikan keseimbangan antara sintesis protein dan degradasi.
Tingkat USP5 yang rendah memicu kardiomiopati
Para peneliti Nauheimer yang buruk sekarang ditemukan dalam penelitian pada hewan dengan tikus yang kadar USP5 rendah memicu kardiomiopati melebar. “Melalui intervensi genetik, kami dapat secara khusus merobohkan USP5 dalam sel otot jantung hewan dewasa. Jika USP5 kemudian hilang, kardiomiopati melebar yang dikembangkan sebagai berikut,” lapor Silke Kreher. Rekan penulis Yvonne Eibach menambahkan: “Menggunakan pencitraan resonansi magnetik sebagai metode pencitraan, kami dapat secara mengesankan menunjukkan bahwa pada hewan-hewan ini seluruh jantung secara signifikan diperbesar dan kinerja pemompaan sangat terbatas.” Di bawah mikroskop, para peneliti juga menemukan peningkatan deposit protein, yang merupakan konsekuensi langsung dari degradasi protein yang terganggu, karena ini tidak dapat menemukan jalan ke dalam proteasom tanpa USP5.

Eksperimen lebih lanjut harus mengklarifikasi pentingnya USP5 pada penyakit jantung dan menyelidiki apakah peningkatan produksi USP5 dapat menyebabkan perbaikan terapeutik: “Kami telah menggunakan intervensi genetik untuk menyebabkan sel otot jantung menghasilkan USP5 secara berlebihan dan kemudian membuat hewan meningkatkan beban tekanan tekanan tekanan , “kata Kreher. Beban tekanan yang meningkat seperti itu ditemukan, misalnya, dalam tekanan darah tinggi dan dalam penyempitan katup jantung. “Hewan -hewan dengan peningkatan produksi USP5 mengatasi jauh lebih baik dengan peningkatan beban tekanan dan menunjukkan proses degradasi berbahaya yang secara signifikan lebih sedikit di jantung. Pada akhirnya, hewan -hewan itu bernasib jauh lebih baik daripada hewan kontrol,” tambah Eibach.
Dari tikus ke pria
Para peneliti Nauheimer yang buruk sangat tertarik untuk mengevaluasi relevansi klinis temuan. “Untuk ini, kami memeriksa biopsi jantung dari pasien dengan kardiomiopati yang melebar, yang disediakan oleh klinik Kerkhoff yang berdekatan,” kata Eibach. “Dan memang, kami menemukan bahwa di hati pasien tingkat USP5 berkurang secara signifikan. Kami juga menemukan agregat protein yang kami amati pada tikus dalam sel otot jantung pasien yang sakit,” jelas Kreher.
Kepala departemen Thomas Braun merangkum data sebagai berikut: “Penelitian kami menyoroti peran daur ulang ubiquitin dalam kardiomiopati melebar untuk pertama kalinya, di mana USP5 sangat penting.” Para peneliti Nauheimer yang buruk berharap menemukan pilihan terapi baru melalui ini: “Kami mengasumsikan bahwa penghambatan degradasi USP5 atau peningkatan terapeutik konsentrasi USP5 dalam sel otot jantung akan mengurangi agregasi protein dan dengan demikian setidaknya memperlambat perkembangan penyakit,” kata Braun .
Yvonne Eibach, Silke Kreher, Mareike S. Poetsch, Ay Lin Kho, Ulrich Gaertner, Christoph S. Clemen, Rolf Schröder, Kai Guo, Hendrik Milting, Benjamin Meder, Michael Potente, Manfred Richter, Andre Schneider, Silke Meiners, Mathias Gaute, Thomas Braun
Di Jerman, penelitian hewan terutama dilakukan di bidang penelitian dasar, kedokteran dan kedokteran hewan. Penelitian hewan juga dapat diminta untuk mengidentifikasi faktor -faktor yang menimbulkan risiko bagi lingkungan. Toksisitas bahan kimia juga diselidiki menggunakan penelitian hewan. Ini adalah persyaratan hukum bahwa semua zat aktif diuji dalam eksperimen hewan untuk efektivitas dan efek samping.