Dengan mempelajari cacing gelang C. elegans, ahli saraf Steven Flavell mengeksplorasi bagaimana sirkuit saraf menimbulkan perilaku.
Cacing gelang C. elegans adalah hewan sederhana yang sistem sarafnya mempunyai tepat 302 neuron. Masing-masing hubungan antara neuron-neuron tersebut telah dipetakan secara komprehensif, sehingga memungkinkan para peneliti mempelajari bagaimana mereka bekerja sama untuk menghasilkan perilaku berbeda pada hewan.
Steven Flavell, seorang profesor ilmu otak dan kognitif MIT dan peneliti di Picower Institute for Learning and Memory di MIT dan Howard Hughes Medical Institute, menggunakan worm sebagai model untuk mempelajari perilaku termotivasi seperti makan dan navigasi, dengan harapan menjelaskan mekanisme mendasar yang juga dapat menentukan bagaimana perilaku serupa dikendalikan pada hewan lain.
Dalam penelitian terbaru, laboratorium Flavell telah mengungkap mekanisme saraf yang mendasari perubahan adaptif dalam perilaku makan cacing, dan laboratoriumnya juga memetakan bagaimana aktivitas setiap neuron dalam sistem saraf hewan mempengaruhi berbagai perilaku cacing.
Studi semacam itu dapat membantu peneliti mendapatkan wawasan tentang bagaimana aktivitas otak menghasilkan perilaku pada manusia. “Tujuan kami adalah mengidentifikasi mekanisme sirkuit molekuler dan saraf yang dapat digeneralisasikan pada seluruh organisme,” katanya, seraya mencatat bahwa banyak penemuan biologis mendasar, termasuk yang terkait dengan kematian sel terprogram, mikroRNA, dan interferensi RNA, pertama kali dilakukan pada tahun 2017. C. elegans.
“Laboratorium kami sebagian besar mempelajari motivasi perilaku yang bergantung pada keadaan, seperti makan dan navigasi. Mesin yang digunakan untuk mengendalikan keadaan ini di C. elegans – misalnya neuromodulator – sebenarnya sama dengan manusia. Jalur ini secara evolusi sudah kuno,” katanya.
Ditarik ke laboratorium
Lahir di London dari ayah berkebangsaan Inggris dan ibu berkebangsaan Belanda, Flavell datang ke Amerika Serikat pada tahun 1982 pada usia 2 tahun, ketika ayahnya menjadi kepala petugas ilmiah di Biogen. Keluarganya tinggal di Sudbury, Massachusetts, dan ibunya bekerja sebagai programmer komputer dan guru matematika. Ayahnya kemudian menjadi profesor imunologi di Universitas Yale.
Meskipun Flavell tumbuh dalam keluarga sains, dia berpikir untuk mengambil jurusan bahasa Inggris ketika dia tiba di Oberlin College. Sebagai seorang musisi juga, Flavell mengambil kelas gitar jazz di konservatori Oberlin, dan dia juga memainkan piano dan saksofon. Namun, mengikuti kelas psikologi dan fisiologi membawanya menemukan bahwa bidang yang paling memikatnya adalah ilmu saraf.
“Saya langsung tertarik pada ilmu saraf. Ilmu ini menggabungkan ketelitian ilmu biologi dengan pertanyaan mendalam dari psikologi,” katanya.
Saat kuliah, Flavell mengerjakan penelitian musim panas. Dia kemudian melanjutkan proyek tersebut, yang melibatkan analisis jaringan Alzheimer post-mortem, selama tahun terakhirnya di Oberlin.
“Penelitian saya yang paling awal berkisar pada mekanisme penyakit. Meskipun minat penelitian saya telah berkembang sejak saat itu, pengalaman penelitian saya yang paling awal adalah pengalaman yang benar-benar membuat saya terpikat untuk bekerja di bangku cadangan: menjalankan eksperimen, melihat hasil-hasil baru, dan mencoba memahami apa yang mereka maksudkan,” katanya.
Di akhir kuliahnya, Flavell menggambarkan dirinya sebagai tikus laboratorium: “Saya senang berada di laboratorium.” Dia mendaftar ke sekolah pascasarjana dan akhirnya melanjutkan ke Harvard Medical School untuk mendapatkan gelar PhD di bidang ilmu saraf. Bekerja dengan Michael Greenberg, Flavell mempelajari bagaimana pengalaman sensorik dan aktivitas saraf yang dihasilkan membentuk perkembangan otak. Secara khusus, ia berfokus pada keluarga pengatur gen yang disebut MEF2, yang memainkan peran penting dalam perkembangan saraf dan plastisitas sinaptik.
Semua pekerjaan itu dilakukan dengan menggunakan model mouse, namun Flavell beralih ke belajar C. elegans selama fellowship postdoctoral bekerja dengan Cori Bargmann di Universitas Rockefeller. Dia tertarik mempelajari bagaimana sirkuit saraf mengontrol perilaku, yang tampaknya lebih mungkin dilakukan pada model hewan yang lebih sederhana.
“Mempelajari bagaimana neuron di seluruh otak mengatur perilaku terasa seperti hal yang sulit dilakukan di otak besar – untuk memahami seluk-beluk bagaimana neuron berinteraksi satu sama lain dan pada akhirnya menghasilkan perilaku tampak menakutkan,” katanya. “Tetapi saya dengan cepat menjadi bersemangat untuk mempelajari hal ini C. elegans karena pada saat itu ia masih menjadi satu-satunya hewan yang memiliki cetak biru otak lengkap: peta setiap sel otak dan bagaimana sel-sel tersebut terhubung satu sama lain.”
Diagram pengkabelan itu mencakup sekitar 7.000 sinapsis di seluruh sistem saraf. Sebagai perbandingan, satu neuron manusia dapat membentuk lebih dari 10.000 sinapsis. “Dibandingkan dengan sistem yang lebih besar, C. elegans sistem saraf sangat sederhana, “kata Flavell.
Meskipun organisasinya lebih sederhana, cacing gelang dapat melakukan perilaku kompleks seperti makan, bergerak, dan bertelur. Mereka bahkan tidur, membentuk ingatan, dan menemukan pasangan yang cocok. Neuromodulator dan mesin seluler yang menimbulkan perilaku tersebut serupa dengan yang ditemukan pada manusia dan mamalia lainnya.
“C. elegans mempunyai perilaku yang cukup jelas dan berukuran kecil, sehingga membuatnya menarik untuk penelitian. Anda benar-benar dapat mengukur hampir semua hal yang dilakukan hewan tersebut dan mempelajarinya,” kata Flavell.
Bagaimana perilaku muncul
Di awal karirnya, Flavell terus mengerjakan C. elegans mengungkapkan mekanisme saraf yang mendasari keadaan perilaku hewan yang stabil. Saat cacing mencari makan, mereka bergantian menjelajahi lingkungan secara stabil dan berhenti sejenak untuk mencari makan. “Tingkat transisi antara negara-negara tersebut sangat bergantung pada semua isyarat di lingkungan ini. Seberapa baik lingkungan makanannya? strategi mencari makan mereka,” kata Flavell.
Keadaan perilaku stabil ini dikendalikan oleh neuromodulator seperti serotonin. Dengan mempelajari regulasi serotonergik pada keadaan perilaku cacing, laboratorium Flavell mampu mengungkap bagaimana sistem penting ini diatur. Dalam penelitian terbaru, Flavell dan rekan-rekannya menerbitkan sebuah “atlas” dari C. elegans sistem serotonin. Mereka mengidentifikasi setiap neuron yang memproduksi serotonin, setiap neuron yang memiliki reseptor serotonin, dan bagaimana aktivitas otak dan perilaku berubah pada hewan saat serotonin dilepaskan.
“Studi kami tentang bagaimana sistem serotonin bekerja untuk mengendalikan perilaku telah mengungkapkan aspek dasar sinyal serotonin yang menurut kami harus digeneralisasikan hingga ke mamalia,” kata Flavell. “Dengan mempelajari cara otak menerapkan keadaan jangka panjang ini, kita dapat memanfaatkan fitur dasar fungsi saraf. Dengan resolusi yang Anda dapat pelajari secara spesifik C. elegans neuron dan cara mereka menerapkan perilaku, kita dapat mengungkap fitur mendasar dari cara neuron bertindak.”
Secara paralel, laboratorium Flavell juga telah memetakan bagaimana neuron melintasi C. elegans otak mengendalikan berbagai aspek perilaku. Dalam sebuah studi tahun 2023, laboratorium Flavell memetakan bagaimana perubahan aktivitas otak berhubungan dengan perilaku. Laboratoriumnya menggunakan mikroskop khusus yang dapat bergerak bersama cacing saat mereka menjelajah, memungkinkan mereka melacak setiap perilaku dan mengukur aktivitas setiap neuron di otak secara bersamaan. Dengan menggunakan data tersebut, para peneliti menciptakan model komputasi yang secara akurat dapat menangkap hubungan antara aktivitas otak dan perilaku.
Jenis penelitian ini memerlukan keahlian di banyak bidang, kata Flavell. Saat mencari pekerjaan di fakultas, ia berharap menemukan tempat di mana ia dapat berkolaborasi dengan para peneliti yang bekerja di berbagai bidang ilmu saraf, serta ilmuwan dan insinyur dari departemen lain.
“Berada di MIT telah memungkinkan lab saya menjadi lebih multidisiplin dibandingkan di tempat lain,” katanya. “Anggota laboratorium saya mempunyai gelar sarjana di bidang fisika, matematika, ilmu komputer, biologi, ilmu saraf, dan kami menggunakan alat-alat dari semua disiplin ilmu tersebut. Kami merekayasa mikroskop, kami membuat model komputasi, kami menemukan trik molekuler untuk mengganggu neuron di itu C. elegans sistem saraf. Dan saya pikir kemampuan untuk menerapkan semua jenis alat tersebut akan menghasilkan hasil penelitian yang menarik.”
