Vaksin berbasis nanopartikel menunjukkan janji terhadap banyak varian SARS-COV-2, serta Sarbecovirus terkait yang bisa melompat ke manusia.
Sebuah vaksin eksperimental baru yang dikembangkan oleh para peneliti di MIT dan Caltech dapat menawarkan perlindungan terhadap varian yang muncul dari SARS-COV-2, serta coronavirus terkait, yang dikenal sebagai Sarbecovirus, yang dapat tumpah dari hewan ke manusia.
Selain SARS-COV-2, virus yang menyebabkan Covid-19, Sarbecovirus-subgenus coronavirus-termasuk virus yang menyebabkan pecahnya SARS asli pada awal 2000-an. Sarbecovirus yang saat ini beredar dalam kelelawar dan mamalia lainnya juga dapat berpotensi menyebar ke manusia di masa depan.
Dengan melampirkan hingga delapan versi berbeda dari protein pengikat reseptor Sarbecovirus (RBD) ke nanopartikel, para peneliti menciptakan vaksin yang menghasilkan antibodi yang mengenali daerah RBD yang cenderung tetap tidak berubah di semua galur virus. Itu membuatnya jauh lebih sulit bagi virus untuk berevolusi keluar dari antibodi yang diinduksi vaksin.
“Pekerjaan ini adalah contoh bagaimana menyatukan komputasi dan eksperimen imunologis dapat membuahkan hasil,” kata Arup K. Chakraborty, Profesor Institut John M. Deutch di MIT dan anggota Institut MIT untuk Teknik Medis dan Sains dan Ragon Institute of of MIT, MGH dan Universitas Harvard.
Chakraborty dan Pamela Bjorkman, seorang profesor biologi dan teknik biologi di Caltech, adalah penulis senior penelitian, yang muncul saat ini di Sel . Penulis utama makalah ini adalah Eric Wang PhD ’24, Caltech Postdoc Alexander Cohen, dan mahasiswa pascasarjana Caltech Luis Caldera.
Nanopartikel mosaik
Studi baru ini dibangun di atas proyek yang dimulai di laboratorium Bjorkman, di mana ia dan Cohen menciptakan nanopartikel 60-mer “mosaik” yang menghadirkan delapan protein RBD Sarbecovirus yang berbeda. RBD adalah bagian dari protein lonjakan virus yang membantu virus masuk ke sel inang. Ini juga merupakan wilayah protein spike coronavirus yang biasanya ditargetkan oleh antibodi terhadap sarbecovirus.
RBD berisi beberapa daerah yang bervariasi dan dapat dengan mudah bermutasi untuk keluar dari antibodi. Sebagian besar antibodi yang dihasilkan oleh vaksin mRNA covid-19 menargetkan daerah variabel tersebut karena mereka lebih mudah diakses. Itulah salah satu alasan mengapa vaksin mRNA perlu diperbarui untuk mengimbangi munculnya strain baru.
Jika para peneliti dapat membuat vaksin yang merangsang produksi antibodi yang menargetkan daerah RBD yang tidak dapat dengan mudah berubah dan dibagikan di seluruh strain virus, itu dapat menawarkan perlindungan yang lebih luas terhadap berbagai sarbecovirus.
Vaksin seperti itu harus merangsang sel B yang memiliki reseptor (yang kemudian menjadi antibodi) yang menargetkan daerah yang dibagi, atau “dilestarikan,”. Ketika sel B yang bersirkulasi dalam tubuh menghadapi vaksin atau antigen lainnya, reseptor sel B mereka, yang masing -masing memiliki dua “lengan,” lebih efektif diaktifkan jika dua salinan antigen tersedia untuk mengikat ke masing -masing lengan. Daerah yang dilestarikan cenderung kurang dapat diakses oleh reseptor sel B, jadi jika vaksin nanopartikel hanya menyajikan satu jenis RBD, sel B dengan reseptor yang berikatan dengan daerah variabel yang lebih mudah diakses, kemungkinan besar diaktifkan.
Untuk mengatasi hal ini, para peneliti CalTech merancang vaksin nanopartikel yang mencakup 60 salinan RBD dari delapan sarbecovirus terkait yang berbeda, yang memiliki daerah variabel yang berbeda tetapi daerah yang dikonservasi serupa. Karena delapan RBD yang berbeda ditampilkan pada setiap nanopartikel, tidak mungkin dua RBD yang identik akan berakhir di sebelah satu sama lain. Oleh karena itu, ketika reseptor sel B bertemu dengan imunogen nanopartikel, sel B lebih cenderung diaktifkan jika reseptornya dapat mengenali daerah yang dilestarikan dari RBD.
“Konsep di balik vaksin adalah bahwa dengan co-menampilkan semua RBD yang berbeda ini pada nanopartikel, Anda memilih untuk sel B yang mengenali daerah yang dilestarikan yang dibagi di antara mereka,” kata Cohen. “Akibatnya, Anda memilih untuk sel B yang lebih reaktif silang. Oleh karena itu, respons antibodi akan lebih silang dan Anda berpotensi mendapatkan perlindungan yang lebih luas.”
Dalam studi yang dilakukan pada hewan, para peneliti menunjukkan bahwa vaksin ini, yang dikenal sebagai Mosaic-8, menghasilkan respons antibodi yang kuat terhadap beragam jenis SARS-COV-2 dan Sarbecovirus lainnya dan dilindungi dari tantangan oleh SARS-COV-2 dan SARS-COV (SAR asli).
Antibodi penetralisir secara luas
Setelah studi ini diterbitkan pada tahun 2021 dan 2022, para peneliti Caltech bekerja sama dengan laboratorium Chakraborty di MIT untuk mengejar strategi komputasi yang dapat memungkinkan mereka untuk mengidentifikasi kombinasi RBD yang akan menghasilkan respons antibodi yang lebih baik terhadap variasi Sarbecovirus yang lebih luas.
Dipimpin oleh Wang, para peneliti MIT mengejar dua strategi yang berbeda-pertama, layar komputasi skala besar dari banyak kemungkinan mutasi ke RBD SARS-COV-2, dan kedua, analisis protein RBD yang terjadi secara alami dari zoonosis Sarbecovirus.
Untuk pendekatan pertama, para peneliti mulai dengan strain asli SARS-COV-2 dan menghasilkan urutan sekitar 800.000 kandidat RBD dengan membuat substitusi di lokasi yang diketahui mempengaruhi pengikatan antibodi ke bagian variabel RBD. Kemudian, mereka menyaring kandidat -kandidat itu untuk stabilitas dan kelarutan mereka, untuk memastikan mereka dapat menahan perlekatan pada nanopartikel dan injeksi sebagai vaksin.
Dari kandidat yang tersisa, para peneliti memilih 10 berdasarkan seberapa berbeda wilayah variabel mereka. Mereka kemudian menggunakan ini untuk membuat nanopartikel mosaik yang dilapisi dengan dua atau lima protein RBD yang berbeda (Mosaic-2 dan Mosaic-5).
Dalam pendekatan kedua mereka, alih -alih bermutasi urutan RBD, para peneliti memilih tujuh protein RBD yang terjadi secara alami, menggunakan teknik komputasi untuk memilih RBD yang berbeda satu sama lain di daerah yang bervariasi, tetapi mempertahankan daerah yang dilestarikan. Mereka menggunakan ini untuk membuat vaksin lain, Mosaic-7.
Setelah para peneliti menghasilkan nanopartikel RBD, mereka mengevaluasi masing-masing pada tikus. Setelah setiap tikus menerima tiga dosis dari salah satu vaksin, para peneliti menganalisis seberapa baik antibodi yang dihasilkan terikat dan menetralkan tujuh varian SARS-COV-2 dan empat Sarbecovirus lainnya.
Mereka juga membandingkan vaksin nanopartikel mosaik dengan nanopartikel dengan hanya satu jenis RBD yang ditampilkan, dan ke partikel Mosaic-8 asli dari studi 2021, 2022, dan 2024 mereka. Mereka menemukan bahwa Mosaic-2 dan Mosaic-5 mengungguli kedua vaksin tersebut, dan Mosaic-7 menunjukkan respons terbaik dari semuanya. Mosaic-7 memunculkan antibodi dengan mengikat sebagian besar virus yang diuji, dan antibodi ini juga mampu mencegah virus memasuki sel.
Para peneliti melihat hasil yang sama ketika mereka menguji vaksin baru pada tikus yang sebelumnya divaksinasi dengan vaksin mRNA Covid-19 bivalen.
“Kami ingin mensimulasikan fakta bahwa orang telah terinfeksi dan/atau divaksinasi terhadap SARS-COV-2,” kata Wang. “Pada tikus yang divaksinasi pra-divaksinasi, Mosaic-7 secara konsisten memberikan titer pengikatan tertinggi untuk varian SARS-COV-2 dan Sarbecovirus lainnya.”
Laboratorium Bjorkman telah menerima dana dari Koalisi untuk Inovasi Kesiapsiagaan Epidemi untuk melakukan uji klinis Mosaic-8 RBD-nanopartikel. Mereka juga berharap untuk memindahkan Mosaic-7, yang berkinerja lebih baik dalam penelitian ini, ke dalam uji klinis. Para peneliti berencana untuk bekerja mendesain ulang vaksin sehingga mereka dapat dikirimkan sebagai mRNA, yang akan membuatnya lebih mudah untuk diproduksi.
